号 乙 伊 東
石 西 綾 美 学 位 請 求 論 文
審 査 要 ヒコ日
奈 良 県 立 医 科 大 学
報 告 番 号[ 乙 第
|
石 西 綾 美論文審査担当者 委員長 教 和 中 明 生 委 員 教 授 西 尾 健 治 委 員 教 授 松 本 雅 則 (指導教員)
主論文 P o o
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t h r o m b o c y t o p e n i
c rauprpu asidetaicoss hitw ADAMTS i31rotibihn :gnitsoob
v i s u a l i z a t i o
n of an ADAMTS i31rotibihn complex iand pstcityloetor ecnaraelc 企om
p l a s m a .
後天性血栓性血小板減少性紫斑病治療における血柴交換不応例は、ADAMTS13 インヒピター 力価の急上昇によって発生する ~治療中の患者血築中 ADAMTS13 抗原抗体複合体の動態 可視化~
A
yami ihsinosI ， raabrBa reaumilaP z， tirFregnilfiehS ， selrahC L ttenneB M
a s a n o r
i Matsumoto d Yanorihihso rauimujF TRANSFUSION ， 2015 O55;tc 1(.0332-1232:)0
論文審査の要旨
後天性血栓性血小板減少性紫斑病P)TT(a は、 ADAMTS13 の自己抗体による ADAMTS13 活性の低下により全身性重篤疾患を引き起こす。近年、 診断法の劇的 な進歩により予後は改善されたが、治療の第一選択とされる血衆交換療法に対
し、難治例が一定の頻度で見受けられる。申請者は、難治例における inhibiter
boosting の病態とその後の治療経過における抗体とADAMTS13 蛋白 の動態を生化 学的手法により解析した。当院輸血部で aTTP と診断された，患者のうち、血衆交 換療法開始後 2週間で3回以上ADAMTS13 活性及びインヒビター力価を測定した 5
2例について、治療開始2週間後 ADAMS13 活性が 01目以上に回復した 32例と、
1
0出未満の 20例の 2グループ。に分けて解析を行った。ADAMTS13 インヒピターは 前者が. 52 、後者は. 7 B5 U/ml と有意な差が見ら れた。さらに後者では、 10 日 後最高値となり 14.8 BU/ml まで再上昇 してい ることが判明した。両グループ代 表例のADAMTS13 インヒピターのサブタイプは主に IgGであったが、グループ。聞 にサブタイ プの差は認めなかった。次に治療中の患者血禁中ADAMTS13 抗原に着 目し等電点電気泳動法)FEI( を用いて、 ADAMTS13 抗原の等電点変化を可視化した。 本法によ ってADAMTS13 抗原抗体複合体や分解さ れた蛋白断片が確認できた。ま た、活性が回復傾向にあっても血築中の印刷TS13 は、本来の等電点とは異なる
ことを明らかにした。
本研究により TTP 診断時のインヒピター力価は、治療抵抗性の指標でありそ の後の治療方針を早期に決定する上で重要な情報であること、 また IEF による ADAMTS13 抗原の可視化は TTP の完全寛解を判定するための有用な情報であるこ とを示した。以上の結果は輸血学の発展に有意義な研究と評価され、博 士(医 学)の学位に値すると考える。
activity.
Kato S, Matsumoto M, Matsuyama T, Isonishi A, Hiura H, FujimuraY.
Transfusion 2006; 46: 1444-1452
2. Prophylactic fresh frozen plasma infusionmay prevent the development ofhepatic VOD after stem cell transplantationvia ADAMTS 13-mediated restoration ofvon Willebrand factor plasma levels.
Matsumoto M, Kawa K, Uemura M, Kato S, Ishizashi H, Isonishi A, Yagi H, Park Y-D,TakeshimaY, KosakaY, Hara H, Kai S, Kanamaru A, Fukuhara S, Hino M, Sako M, Hiraoka A, Ogawa H, Hara J, FujimuraY. Bone Marrow Transplant 2007; 40:
251-259
3. Comprehensive analysis ofADAMTS 13 inpatients with livercirrhosis.
Uemura M, Fujimura Y, Matsumoto M, Ishizashi H, Kato S, Matsuyama T, IsonishiA, IshikawaM, Yagita M, Yoshiji H, Tsujimoto T, Fukui H.
Thromb Haemost 2008; 99:1019-1029
4. Pregnancy-induced thrombocytopenia and TTP, and the risk of fetal death, in Upshaw-Schulman syndrome: a series of 15 pregnancies in9 genotyped patients.
Fujimura Y, Matsumoto M, Kokame K, Isonishi A, Soejima K, Akiyama N, Tomiyama J,, Natori K, Kuranishi Y, Imamura Y, Inoue N, Higasa S, Seike M, Kozuka T, Hara M, H. Wada, Murata M, IkedaY, Miyata T, GeorgeJN.
5. Heterogeneous pathogenic processes of thrombotic microangiopathies in patients with connective tissuediseases.
Matsuyama T, Kuwana M, Matsumoto M, Isonishi A, Inokuma S, Fujimura Y Thromb Haemost2009; 102:371-378
6. Influenza A infection triggers thrombotic thrombocytopenic purpura by producing the anti-ADAMTS13 IgGinhibitor.
Kosugi N, Tsurutani Y, Isonishi A, Hori Y,Matsumoto M, Fujimura Y Intern Med 2010; 49: 689-693
7. Proteolytic fragmentation and sugar chains of plasma ADAMTS13 purified by a conformation-dependent monoclonal antibody.
Hiura H, Matsui T, Matsumoto M, Hori Y, Isonishi A, Kato S, Iwamoto T, Mori T, Fujimura Y J Biochem2010;148: 403-411
8. HINI influenza (swine flu)-associated thrombotic microangiopathy with a remarkably high plasma ratio ofvon Wile brand factor toADAMTS 13.
Akiyama R, Komori I, Hiramoto R, IsonishiA, Matsumoto M, Fujimura Y Intern Med2011; 50: 643-647
9. Acquired idiopathic ADAMTS13 activity deficient thrombotic thrombocytopenic purpura in a population from Japan.
Matsumoto M, Bennett CL,Qureshi Z, lsonishiA, Hori Y, Hayakawa M, Yoshida Y, YagiH,Fujimura Y. PLoS ONE2012;e33029
10.Two newborn-onset patients of Upshaw-Schulman syndrome with distinct subsequent clinical
Tanabe S, YagiH, KimuraT,Isonishi A, Kato S, Yoshida Y, Hayakawa M, Matsumoto M, Ohtaki S, Takahashi Y, Fujimura Y. Int J Hematol 2012 96(6) : 789-797
11.ADAMTS13 unbound to larger von Willebrand factor multimers in cryosupematant: Implications for selection ofplasma preparations for TIP treatment.
Hori Y, Hayakawa M, IsonishiA, Soejima K, Matsumoto M, Fujimura Y.
Transfusion2013 53(12): 3192-3202
12.A unique case involvinga female patient with Upshaw-Schulman syndrome: lowtitersofantibodies against ADAMTS 13 prior topregnancy disappeared after successful delivery.
Ogawa Y, Matsumoto M, Sadakata H, Isonishi A, Kato S, Nojima Y, Fujimura Y.
Transfus Med Hemother2015 42(1): 59-63.
13.A rapid, fully automated and highly sensitive ADAMTS13 gold particle immunoassay using a routine biochemistry analyser.
Kato S, Tanaka M, Isonishi A, Matsumoto M, Samori T, Fujimura Y. Br J Haematol 2015 Nov;171(4):655-8
14. Implementation of a rapid assay of ADAMTS13 activity was associated with improved 30-day survival rate inpatients with acquired primary thrombotic thrombocytopenic purpura who received
Yoshi Y, Fujimura Y, Bennett CL, Isonishi A, Kurumatani M, Matsumoto M. Transfusion. 2017 Aug;57(8):2045-2053.doi: 10.1111/trf.14152
15. Severe reduction offree-formADAMTS13, unbound tovon Willebrand factor, in plasma ofpatients with HELLP syndrome.
Yoshida Y, Matsumoto M, Yagi H, Isonishi A, Sakai K, Hayakawa M, Hori Y, Sado T, Kobayashi H, Fujimura Y. Blood Advances 2017 1:1628-1631
するところが大きいと認める。
平成 29 年 11 月 14 日
学位審査委員長
分子機能形態学
教 授 和中 明生 学位審査委員
総合臨床病態学
教 授 西 尾 健 治 学位審査委員(指導教員)
血液・血流機能再建医学 教 授 松 本 雅 則
